The inositol pyrophosphates are essential for the development of mammals

焦磷酸肌醇对哺乳动物的发育很重要

何思宁

11757005

博士

Biological Sciences

生命科学

饶枫

2021-11-30

2022-04-10

UEA

Norwich, UK

Inositol polyphosphates, generated from a second messenger IP3 by a series of kinases, are a family of endogenous metabolites conserved across evolution. Inositol polyphosphates participate in diverse physiological activities, including insulin secretion, ubiquitination, apoptosis, cancer development. However, limited by techniques in imaging and measuring inositol phosphates in living cells, the spatial and temporal mechanism of these small molecules and their kinases remains poorly understood.

由一系列激酶从第二信使 IP3 产生的多磷酸肌醇是在进化过程中保守的内源性代谢物家族。多磷酸肌醇参与多种生理活动，包括胰岛素分泌、泛素化、细胞凋亡、癌症发展。然而，受限于成像和测量活细胞中磷酸肌醇的技术，这些小分子及其激酶的空间和时间机制仍然知之甚少。 IP6 (IP6Ks) 的激酶，包括三个哺乳动物同源物 (IP6K1-3)，负责从底物 IP6 产生肌醇焦磷酸 (5-IP7、IP7)。 IP6K1和IP6K2广泛分布于所有组织中，而IP6K3仅存在于肌肉和大脑中。 IP6K1或IP6K2的删除在一定程度上减少了IP7的积累。 IP6K1 缺失的小鼠是雄性不育的，而小鼠中的 IP6K2 缺失不显示明显的表型。然而，关于IP7在哺乳动物发育中的功能和机制知之甚少。我的研究是通过同时删除IP6K1和IP6K2以耗尽小鼠中的IP7，至少在小鼠的许多组织中，研究IP7在哺乳动物中的功能和机制。 本论文的结果表明，小鼠中同时存在 IP6K1 和 IP6K2 缺失（双敲除，DKO）导致与呼吸衰竭相关的新生儿致死率。胚胎 DKO 肺体积较小，气隙减少，肺泡壁较厚，这与 I 型和 II 型肺上皮细胞的不成熟和表面活性蛋白的表达减少有关。 RNA-seq 分析揭示了 DKO 胎儿肺中先天免疫反应基因的强烈上调，这也显示了 NF-kappa B 和 IRF3 通路的激活以及骨髓细胞水平的增加。与研究结果一致，胎儿肺中的免疫激活可能是由于造血系统发育的改变，这表明胎儿肝脏中的骨髓偏向分化。最后，H2AX 磷酸化在 DKO 肝脏和肺中上调，表明 DNA 损伤修复存在缺陷。 总之，这项研究表明，肌醇焦磷酸对小鼠的生存能力至关重要，其消耗导致造血和肺系统的多种发育改变，这些改变可能共同导致呼吸衰竭。

inositol pyrophosphates DNA damage, lung defects, innate immune

焦磷酸肌醇 DNA损伤 肺发育 先天免疫

English

He SN. The inositol pyrophosphates are essential for the development of mammals[D]. Norwich, UK. UEA,2021.